癌症·免疫与治愈

　　★2015年12月，美国前总统吉米·卡特的恶性肿瘤通过免疫疗法得到有效治疗且恢复情况佳，引起科学界、投资界和社会重视；
★2018年诺贝尔生理学或医学奖授予癌症免疫疗法相关研究，使得免疫疗法进一步成为公众关注的焦点；
★单克隆抗体也是针对疫情的重要武器，应用前景乐观。这本书是一部充满希望的“免疫-癌症传”，它建立在乐观的基调上，更多地面向未来，让人看到希望而非痛苦；书中还讲述了作者自己及其家人逐渐了解肿瘤（尤其是遗传性癌症风险）并与之抗争的故事，更具人文关怀，值得一读。

　　迈克尔·金奇（Michael Kinch）是美国圣路易斯华盛顿大学副校长、医学院教授。他在美国杜克大学获得免疫学博士学位后，曾任普渡大学终身教职；之后，他领导了MedImmune等生物制剂研发公司的科研项目，并在耶鲁大学领导了药物研究。他曾指导研发针对致命病毒的抗生素和分子疗法，也参与过英美军方的研究。已出版A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development（2016， UNC Press）。

献给
引言
第1章 一个日益令人关切的问题
生长、存活及其他错误观念
生命的凋亡
癌症指责游戏
剃须刷与宠物鸡
癌症与进化
癌症应对之策：过去与现在
虎父无犬子
第2章 免疫监视
普鲁士王后与癌症研究
移植之后
驯化技能
老鼠窝里的麻烦
赤裸的真相
逃离匈牙利
卡波西肉瘤
第3章 那些杀不死你的
干扰流感
干扰素、进化与癌症
从河狸香到蓖麻毒素
核试验与植物凝集素
你喜欢红的还是白的？
痣的秘密
第4章 不可饶恕的罪行
看不见的针
血液乱局
救救我，欧比旺·肯诺比
虔诚的信徒
打破神话
从疣到树人综合征
惊人发现
希腊人与罗马尼亚人
空壳游戏
滥交谬论
第5章 免疫抑制
洗刷冤屈
奥尔德的故事
辅助者、杀手与镇压者，我的天哪！
捉弄人的抑制性T细胞
第6章 制导导弹与弹头
B细胞与抗体
人—鼠抗体
创新型“重磅武器”：利妥昔单抗
致命一击
BiTE技术
第7章 药物设计师
说说前列腺
朗格汉斯细胞
好事多磨
嵌合抗原受体CAR-T细胞
让癌细胞无处遁形
名声、财富与弱点
第8章 这局棋，将死！
不是你想的那样
大鼠！
一切早有预兆
自以为是的想法
成就堪比整个地狱加半个得克萨斯州
程序性死亡
纳武利尤单抗，checkmate！
第9章 序章的结束
竞争的力量
仿制药来袭
律师走进了实验室
如果你一开始没有成功，多失败几次就好了
别轻易许愿
终结的序章
后记
致谢

　　他的叙述有可靠的依据，文辞优美。这位免疫学家将事情都解释清楚了。
——《纽约时报》
这本书是一个及时的提醒，癌症治疗的光明未来似乎就在前方。
——《自然》
这本书详细描述了癌症的历史、治疗方法，以及目前正在产生量子飞跃式突破性治疗的研究。正如标题所暗示的那样，科学家只是为癌症治愈研究的序章画上了句号，而终结癌症的起点即将到来。
——《柯克斯书评》
如果你问“癌症”这个容易误导人的词是什么意思，这本书的作者提供了一个微妙的答案，揭穿了误解。金奇还描述和解释了20世纪在全世界范围内进行的对癌症和病毒之间关联的开拓性研究。读者可能会从这本发人深思的书中受益，加深对寻找癌症治疗方法的“承诺和风险”的理解。
——《出版人周刊》

　　引言
在同样的园区，同样是阳光明媚的日子，连停车的位置也和我几周前来的时候差不多，境况却完全不同。上次我受到一位前同事的邀请，来介绍我们在一家生物技术公司进行的尖端肿瘤学研究中的亮点，这家公司距离我目前所在的马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院（简称NIH）只有几英里远。这家公司的名字是“MedImmune”，由“med”（医学）和“immune”（免疫）两个词组合而成，反映出专注于研发释放免疫系统威力的新方法，以促进医学发展的宗旨。这家公司已经在传染病领域赢得了声誉，而我的任务则是开发针对癌症的产品组合。MedImmune公司的研究主要集中于释放单克隆抗体的威力。单克隆抗体是免疫系统中的制导导弹，它的特异性和破坏性并不亚于两年前在第二次海湾战争中用到的最先进的智能炸弹。
来到MedImmune之前，我是普渡大学的一名教授，在学术研究中发现了制造并利用单克隆抗体搜寻和摧毁转移性细胞的方法。这些“流氓杀手”由最具侵略性和致命性的肿瘤细胞组成，往往能避开外科医生的手术刀和化疗。我在一两年前刚刚获得了普渡大学的终身职位，而且非常痴迷于研究转移背后的过程。尽管如此，在这段平静的岁月里，我始终怀揣着利用研究成果来减轻人类在“现实世界”中承受的病痛的热情，这与学术研究中设法治愈实验鼠肿瘤的基本目标是截然不同的。
1998年是很关键的一年，尽管当时我并没有意识到这一点。那是我在普渡大学担任助理教授的第三年，我发表了一篇科研论文，详细介绍了我在北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心完成博士后学业，准备前往普渡大学的过程中开始的一个项目。我们发现了一种将良性细胞与其恶性变体区别开来的细胞行为，我希望这些差异可以给癌症治疗带来新的机遇。
在关键阶段，我非常幸运地出现在正确的地点和时间点。1995年，我们与北卡罗来纳大学教堂山分校和附近的葛兰素制药公司（位于北卡罗来纳州研究三角园区）的同事们合作，开发了一种针对转移性癌症制备单克隆抗体的新方法，如果我们足够幸运，这种方法将可以真正地被用于治疗转移性癌症。我们在1995年的理论依据来自新的证据，这些证据表明急需采用以单克隆抗体取代常规化学毒素的新方法。当时只有一种单克隆抗体获批用于治疗癌症。
我们会看到，美罗华®（利妥昔单抗）这种药品由圣迭戈的一家新兴生物技术公司（IDEC Pharmaceuticals）研发，并由位于旧金山地区外的另一家生物技术公司（Genentech）进行销售。1997年，利妥昔单抗克服重重阻碍，获得了FDA（美国食品药品监督管理局）的批准，被用于治疗一种叫作淋巴瘤的恶性肿瘤。这种药物早期的销量还不错，但并没有取得压倒性的优势。销售迟滞的一部分原因是大多数医生（甚至还有许多科学家）对单克隆抗体药物并不是很熟悉。然而，仅在2015年，这种药物带来的年收入就达到了史无前例的73亿多美元，它成为历史上排名第12的畅销药（毫无疑问，由于抗体药物的销量不像常规药物那样容易受到仿制药竞争的影响，它的排名肯定会进一步上升）。
1998年，商界对于单克隆抗体疗法的态度并不乐观。首先，许多行业专家认为，单从经济因素来看，这一新兴领域不切实际。这样的观点是有道理的，因为制造这些大分子药物需要高昂的成本，每剂药可能要花费数百美元（相比之下，许多常规药物只需要几美分）。此外，那些早期的生物技术先驱掌握着关键专利，这意味着收入中有相当一部分（药物售价的1/3）将会被拱手让给竞争对手。为了收支平衡，一些抗体药物公司打算开出一个疗程一万美元的高价，这在当时简直太离谱了。
如今，在保险公司越来越频繁地要为某些药物支付几十万甚至上百万美元的情况下，一万美元似乎很划算。然而，在20世纪90年代末，这个价格对许多人来说都是非常荒唐的。因此，许多传统制药公司都把重心放在由不太复杂的小分子构成的常规药物上（比如阿司匹林）。相比之下，单克隆抗体就像是庞大而笨拙的野兽（比如，要比阿司匹林大1000倍）。制造一个抗体需要4个精准排布的大蛋白，为了保证抗体药物的稳定性、安全性和有效性，每个蛋白都要在正确的位置上。
这种复杂的构造过程无法在用于制造小分子的大型发酵罐中进行，而是需要更为复杂的东西，那就是人类或其他哺乳动物细胞的高超技能。没错儿，这些细胞实际上就是一个个工厂，在这些小车间里设计并生产蛋白质所需的技术在20世纪七八十年代才得以实现。本书中提到的所有抗体药物都由从废弃的人体或动物组织中提取的细胞生产出来，并经由基因工程改造以得到所需的抗体。
培养产生抗体的细胞、纯化其蛋白产物并且使合成的药物保持活性，所需的高昂成本贡献了单克隆抗体药物价格的大部分。大量的知识产权（专利及使用费）进一步使抗体的生产成本急剧增加。因此，很少有生物技术公司，或者更准确地说是投资者，愿意冒险从事这样高风险的行业。我在担任大学教授的几年里，和许多传统制药公司的销售代表进行过交谈，大多数人表示他们对应用单克隆抗体治疗疾病感到忧虑，这其中当然不包括癌症。
在那个时候，癌症是药物研发中一个相对落后的领域。我清楚地记得与某位制药公司高管的一次谈话，她说癌症可能会永远保持这种状态，因为在这个领域“从来没有出现过一种拳头产品”（拳头产品是一个行业用语，指的是年销售额达到10亿美元的药品）。她还说“真正的商机”在于人的余生中每天都需要服用的药物（比如治疗高血压或者高胆固醇血症的药物）。肿瘤学的一个问题就是治疗往往是短期的（几周或几个月），如果药物有效，可能就再也不需要治疗了；另一种情况则是患者因病死亡。无论是哪种情况，患者都不会长时间地服药。我记得当时自己对这种粗暴愚蠢的想法感到很震惊，而且现在还能回忆起这次谈话的细节，就好像它发生在昨天。简单地说，在20世纪90年代的制药界，人们对癌症和抗体并没有太大的兴趣。
有一个例外，那就是MedImmune公司。
这家公司最早是由两位共同创业的医生——韦恩·霍克迈尔和富兰克林·托普在1988年建立的，当时他们已经从沃尔特·里德医疗中心的领导岗位上退休。1987年5月，在马里兰州盖瑟斯堡市菲尔斯特菲尔德路一座完全不起眼的建筑物里，分子疫苗公司（1990年10月更名为MedImmune）在一间很小的研究实验室里成立。在这座建筑物外面，一边是冷冷清清的邮局，另一边是一排不算太老旧的公寓楼。
霍克迈尔和托普与一位风险资本家合作，继续从事他们几年前在沃尔特·里德医疗中心时就开始的研究。一个主要的项目是设法研制出抗血清，以预防早产儿感染RSV（呼吸道合胞病毒）。感染RSV大约每年都会导致大多数儿童和成人出现类似感冒的症状。尽管对你我来说，这只是一次简单的感染，但同样的病毒会使早产儿遭受不可修复的肺损伤，而且死亡率很高。RSV带来的风险会持续一两年，因为这些婴儿的肺尤其脆弱，而且发育和愈合的速度比较慢。MedImmune推出的第一种基于免疫血清的RSV疗法在许多方面都与一个多世纪前被路易·巴斯德和罗伯特·科赫率先用于治疗白喉和狂犬病的抗血清没什么区别。然而，这两位退伍老兵——霍克迈尔和他的前指挥官托普并不满足于只关注这些血清疗法，而是计划应用新开发的单克隆抗体技术。
10年的时间里，MedImmune克服重重困难，研发的抗血清（被称为RespiGam®）和注定要取代它的单克隆抗体产品——帕利珠单抗（Synagis®）获得了FDA的批准。随着新千年的到来，当后一种产品的年销售额接近10亿美元时，该公司已经开始扩展产品线，开发预防人乳头状瘤病毒感染的疫苗技术（本书后面的章节会谈到这一话题），同时积极探索针对一系列传染病的抗体和疫苗技术。与调查性报道一样，生物技术的关键在于跟着资金走。在这方面，生物技术领域已经不同于相对保守的制药界，开始相信资本会流向肿瘤学领域。
私营企业对癌症的看法所发生的根本变化，大约是和我与制药公司高管提及制药行业不愿涉足肿瘤学的那次令人不安的对话同时开始的。1998年，一种名叫泰素（Taxol®）的药物以超过10亿美元的年收入跻身拳头产品行列，成为首个实现这一成就的抗癌药物。同年，生物技术领域一家名为“基因泰克”（Genentech）的先驱企业研发的第二种用于治疗癌症的单克隆抗体获得FDA批准，这种药物就是曲妥珠单抗（又名赫赛汀，Herceptin®）。曲妥珠单抗面向高度组织化的乳腺癌患者群体，这些患者帮助宣扬了它相对于乳腺癌传统治疗方法的诸多优势。你能感觉到一种巨大的转变，因为积极性强、消息灵通的乳腺癌患者群体突然间充满了希望。曲妥珠单抗的成功引发了一场早该到来的以开发新的乳腺癌药物为目标的投资热潮。
除了乳腺癌以外，整个行业对于需要肿瘤药物的个人相对较少的顾虑也被打消了，因为人们发现治疗癌症的方法哪怕是只能延长几年寿命的部分治愈，也依然要价不菲。调整了思维模式的生物技术和制药公司高管突然充满了干劲，他们期待一种新的拳头产品从患者人均花费很高的药物中产生，即使只有少数患者会用这种药物进行短期治疗。换句话说，如果疗效能证明高价的合理性，那么小群体也能创造出利润。很快，这种从少数人身上获得巨额利润的方法就主宰了生物制药行业，取代了要被更多人使用的终身产品的概念，这样的终身产品尽管在单个病人身上产生的收益很低，但每年都会出现在处方上。
当MedImmune成为第一批依靠针对传染病的产品带来的收入实现盈利的生物技术公司时，我正期盼着我在北卡罗来纳大学研发的单克隆抗体可以成为一种科学工具。延续了我在北卡罗来纳大学开始的研究工作，我最关注的是有关癌细胞行为的基本科学问题。这些抗体的作用就是教会新的研究生如何进行研究。每个学生会被随机分配一种抗体（共有600多种），然后在实验室学习与抗体相关的基本技术。如果这些年轻的学生中有人碰巧利用这些抗体发现了一些东西，那么我们可以抓住机会继续研究下去。
当我的第一个学生，继而第二个学生开始用这些抗体获得令人兴奋的结果时，一切都改变了。他们的发现揭示了这些抗体在识别并有可能靶向转移性细胞方面的意想不到的潜力。结果，这些附带项目成了我在普渡大学实验室里的主角。他们的发现最终影响了我们的家庭中很多年轻成员在未来10年大部分时间里的人生选择，包括居住地和就业，同时也改变了我和我的妻子凯莉（她也是一位癌症研究者）的事业和个人生活。我们当时并不知道自己正处在生物技术行业，尤其是癌症免疫学领域的一次非同寻常的爆发期。
新千年之初，我的研究开始集中于癌细胞里一种在功能上被改变和过度表达的分子。这种被称为EphA2的蛋白质通常只存在于发育中的胚胎里，而在良性细胞中则基本处于关闭状态（或者水平非常低）。在功能正常的情况下，EphA2蛋白质能起到抑制细胞增殖和侵袭的作用。与此相反，我们实验室已经证明，癌细胞找到了一种重编程EphA2从而促进肿瘤细胞的增殖和转移的方法。我们的研究最终揭示了一个恶性循环的存在，在这个循环中，EphA2蛋白的恶意行为导致其在恶性细胞内积聚，从而增强了肿瘤细胞的侵袭力，并且反过来进一步提高了EphA2蛋白的水平。EphA2蛋白和疾病发展的因果关系会呈螺旋式上升，直至肿瘤成为依赖于EphA2的杀手。最重要的是，我们发现了一种方法，可以通过精心挑选的EphA2单克隆抗体（专为这个目的而制造）推翻上述进程，从本质上使肿瘤细胞“短路”，在有选择地杀死恶性细胞的同时，不伤害良性细胞。
随着越来越多的人知道身处农业大州印第安纳州的我们在“十大联盟”成员之一的大学某个不起眼的实验室里所做的工作，我开始收到其他大学（偶尔也有生物技术公司）发出的介绍研究成果的邀请。2001年初夏，我结束在西海岸旋风式的访问，连夜坐飞机回来，顺便来到办公室查收信件，询问一下学生的情况，心想着要赶快回家补觉。我刚走进办公室，电话就响了。我本想无视它，但命运的安排让我接起了电话。
打来电话的是普渡大学的新校长马丁·吉施克，他问我是否能花点儿时间和一位校友见面。校长说这位先生创办了一家生物技术公司，而且碰巧也在研究单克隆抗体。我从来没有和校长说过话，所以要拒绝他是很有挑战性的行为（可能也会让我丢了工作）。尽管如此，强烈的疲惫感还是迫使我打算请求取消这次会面。我询问那位校友的名字。校长回答：“韦恩·霍克迈尔。”我从来没听说过这个人，于是又问他创办了什么公司。答案是“MedImmune”，我对这个名字有点儿印象，但想不起来在哪儿见过（我是出了名的记性差）。吉施克校长接着说，MedImmune最近推出了一种名叫帕利珠单抗的药物，可以预防RSV感染。这一下子唤醒了我的记忆，我意识到自己在短时间内没法实现迫切需要的小憩了。我立刻同意和那位校友见面。
让我突然改变主意的一部分原因是，我的大女儿萨拉在婴儿时期因RSV感染引发过哮喘。她用了几个月的时间才慢慢习惯了喷雾器喷出的沙丁胺醇，用于在哮喘发作时缓解症状。如今，萨拉已经是蹒跚学步的孩子了，她和哮喘的较量成为一段遥远的回忆。更让人担心的是我们的儿子，当时只有6个月大的格兰特。他一直是个相当有活力的孩子（即使在子宫里也是如此），还是胎儿的他用力踢母亲，以至于在羊膜囊上撕开了一个洞，导致他在大约孕期33周的时候停止发育。一周后，他早产了，虽然他不是新生儿重症监护病房里最小的早产儿，但由于他姐姐萨拉之前有感染RSV的病史，因此儿科医生给他开了帕利珠单抗。我的妻子和我都从事单克隆抗体的研究工作，当得知我们的儿子是极少数能使用这种药物的患者之一时，我们都很开心（不过，我们的保险公司就没有那么兴奋了，它每月要为此支付大约800美元的费用）。因此，普渡大学校长说出“帕利珠单抗”这个词已经足以说服我去见霍克迈尔博士了。
尽管我当时确实没有处于最佳状态（仍然是下飞机后睡眼惺忪、还没洗澡的样子），但会面进行得非常顺利。霍克迈尔和我讨论了在单克隆抗体方面共同关心的话题。最后，他大方邀请我去位于马里兰州盖瑟斯堡的MedImmune总部参观。几周后，我在这家规模虽小但极具活力的公司的会议室里开了一场研讨会。我飞过来准备在中午做一个报告，上午按照惯例见了几个人。我的航班行程意味着在出发去赶返程飞机之前我只有两三个小时的时间，特别是考虑到去杜勒斯机场需要经过首都环城公路，而这条环城路的拥堵是出了名的。我的演讲原定只有一个小时，所以没有什么大问题。参加研讨会的十几个人兴致勃勃地讨论了两个多小时。讨论结束的时候，持续飙升的肾上腺素和由于紧张而不停喝水，让我的膀胱已经达到了极限状态，于是我离开了一小会儿。回来的时候，我发现除了首席执行官戴维·莫特以外，房间里已经没人了。我听说戴维最近刚从霍克迈尔手里接掌了公司大权。戴维相当直接，他开门见山地说MedImmune想启动一个肿瘤项目，希望我来负责。我当时受宠若惊，目瞪口呆。坚定地走学术道路的我被要求牺牲终身职位，转而投身风险很大的生物技术项目。让情况变得更复杂的是，我刚刚在弗吉尼亚大学又获得了一个非常有吸引力的机会。
回到印第安纳州后，我兴奋地和凯莉讨论了我在马里兰州出差时的情况。对于这个突如其来的新机会，我们感到很苦恼，这和学术界提供的选择完全是两回事。通过一次具有启发性的长谈，我的妻子让我意识到了自己有多么无知，这是她更为突出但偶尔也令人讨厌的天赋之一。虽然转行到私营企业意味着要放弃终身职位，但她甚至比我更能感觉到，在MedImmune工作的机会可以实现将科学应用于医学的愿望，而这一直是我们很想做的一件事。我们都很喜欢夏洛茨维尔，甚至在来到这个地方之前，我就暗自梦想着能在“杰斐逊先生的学校”工作（读者很快就会发现，我是个不折不扣的历史迷）。然而，即便我在读研究生时研究的是基础生物学，我也认为自己是一名癌症研究者。
早在20年前，当我的祖父和外祖父都因癌症离世时，我就萌生了成为癌症研究者的念头。上高中时，我的外祖父哈罗德在1982年感恩节后的第一天被诊断出患有结肠癌，13个月后去世，痛苦的折磨摧毁了他原本强壮的身体，到临终时他已形同骷髅。这种病如阴影般笼罩着我们这个亲密的家族，并且在未来许多年里都破坏了我们对节日的期待。
我们当时并不知道，这种病还蔓延到了整个家族。我上大学四年级的时候，一个叔叔被诊断患有胰腺癌。这是一种尤其可怕的疾病，和许多患上这种病的人一样，他几个月后就去世了。此外，我的祖父在一年内也因结肠癌和前列腺癌的双重折磨而去世。
这些家庭悲剧最终帮助塑造了我的职业生涯，我年少时对于科学的热爱发展成了与这种让个人付出巨大代价的疾病相抗衡的愿望。当我的祖父因癌症去世时，我已经在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学医学中心攻读免疫学博士学位了，并决心将所学到的知识应用于癌症研究。之前已经提到，我后来在北卡罗来纳大学从事博士后研究，我与EphA2蛋白的故事也由此展开。
2001年9月11日午夜刚过，我的妻子和我降落在华盛顿特区的国家机场。我们一大早就抵达酒店，计划当天晚些时候和一位房地产经纪人去盖瑟斯堡看看，然后9月12日去MedImmune讨论未来职位的问题。计划好的日程被当天那些可怕的事件彻底破坏了。按照常理，我们会礼貌地谢绝在一个有飞机撞向建筑物的地方工作，选择在弗吉尼亚州古朴的夏洛茨维尔过着安全而快乐的生活。我们从未受到这种常理的困扰，接受了MedImmune提供的职位，并且很快就开启了一系列主要以单克隆抗体为基础的癌症项目。
我以前在教堂山分校的同事杰夫·克拉克很关注我在MedImmune的工作，后来他在美国国家癌症研究所（NCI）工作。2004年夏天，杰夫邀请我在位于贝塞斯达的国家癌症研究所举办一场研讨会，我讲到了EphA2、MedImmune以及我们计划开发的创新性产品。这一次和其他很多研讨会并没有什么不同，但对我来说更加难忘，因为在对抗癌症的战争中，贝塞斯达的国家癌症研究所园区是一个发生过很多传奇故事的地方。
几个月后，我又来到了国家癌症研究所。只是这一次，我并不是以受邀嘉宾的身份从正门进去，给大家讲解当时的科学进展，而是从写着“患者专用”的侧门进入。这次我是和母亲一起来的，经过审核我们拿到了腕带，并被送到医学遗传科。我们之所以会来到这里，是因为最近一位近亲的诊断结果，在过去一年的大部分时间里，他的下腹部一直不舒服。前文中提到的那个死于胰腺癌的叔叔就是他的父亲。
在41岁的时候，这个原本很健康的年轻人因持续的腹痛被诊断为浸润性结肠癌。值得庆幸的是，这种病对化疗反应良好，其间用到了另一种开创性的单克隆抗体安维汀（Avastin®），该药物在他确诊前几周刚刚获得FDA的批准。考虑到这种病的早发性，他的医生建议他进行早期基因检测，结果发现了一种被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（简称HNPCC）的疾病。这种病又叫林奇综合征，许多以癌症为主要内容的网页都把这种基因变化描述为一种“外显率高的常染色体显性遗传病”。
在确诊的那天晚上，我母亲打电话给我，要我解释一下这种病究竟意味着什么。一听到诊断结果，我感觉口干舌燥，差点儿说不出话来。不过，我的心脏和大脑都在高速运转，我解释说这个诊断意味着我的堂兄从他父母中的一位那里继承了一个坏的基因，因此患癌症的概率很高（基本上是100%）。然后我安慰她说，我会对林奇综合征多做一点儿研究，再打电话给她。
胆汁上涌到我的喉咙，我的思绪开始像跳旋转舞的托钵僧一样。虽然我认为自己一向沉着镇定，但凯莉在瞬间就发现了一个事实：我注定做不了职业扑克选手（尽管不知出于什么原因，我在邻居间的扑克游戏中还是很受欢迎的）。我的表情和声音都让人明显感觉到了恐慌。
我决定冷静地查阅一下癌症方面的教科书。文森特·T. 德维塔、西奥多·S. 劳伦斯和史蒂文·A. 罗森伯格曾编写过一本“癌症宝典”。在厚厚的两卷书中有一节是专门讲林奇综合征的，里面确认了发生基因突变的患者几乎都会患上结肠癌或者子宫内膜癌。好消息是，我们知道自己的家人恢复得很好（而且会持续好转）。尽管如此，当我努力平静地向母亲解释我们可能需要了解一下准确的诊断用语，却没有解释原因以避免引起过度恐慌的时候，我的头脑仍然很乱。一天之内，我神情呆滞地盯着传真过来的病理报告，上面证实了基因的改变，并确认了诊断结果。
随即，我开始给所有欠我人情的人打电话。几个小时内，我就预约到了结肠镜检查，以及和国家癌症研究所关注HNPCC的医学遗传学项目负责人见面的机会。国家癌症研究所之所以会对林奇综合征患者感兴趣，一部分原因是他们提供了一种研究癌症科学、医学以及当前或即将到来的癌症诊断（癌症可能要几十年后才会发病）所产生的社会学影响的方法。作为回报，国家癌症研究所会提供有关治疗方案和生育决策的咨询。我们首先要做的是和咨询师讨论一下目前的情况。
在我母亲乘飞机来到华盛顿后，我们去见了研究项目的负责人。为了获得更多关于我们的家庭及个人健康史的信息，他问了很多问题。我们之所以会来，是怀疑我的外祖父是另一个林奇综合征的受害者，他在71岁时死于结肠癌，从而激发了我对癌症研究的兴趣。此外，我们还怀疑我的祖父把这样的基因传给了那个死于胰腺癌的叔叔和他的孩子们，正是其中那个被诊断患有结肠癌的孩子促使我们来到了国家癌症研究所。
当遗传咨询师得知我的婶婶（我的母亲和婶婶恰巧从小就是最好的朋友）多年前被诊断出患有宫颈癌时，这些假设就全被推翻了。我也是第一次听说这件事。遗传咨询师解释说，过去子宫内膜癌的病例经常被误诊为宫颈癌。与此相一致的是，我母亲回忆说，我婶婶的母亲也曾被诊断出患有宫颈癌。这些事实突然间确切地印证了这样一种可能性，那就是这种病的遗传组分来自母系血统，而不是我与那位亲戚共有的父系血统。
尽管我们家这边自私地感到一丝安慰，但还是陷入了窘境。我们是该透露这种推定的谱系关系还是保持沉默呢？遗传咨询师坚持认为，无论在伦理上还是法律上，我们都有义务保持沉默。这项规定背后的原因是，其他人可能不想要了解这样的信息。换句话说，透露一些可能影响到他人生活或决定的事情，是自私（而且非法）的行为，除非对方表示愿意讨论。虽然这令人沮丧，但我们还是保持沉默，一晃就过去了好几年。
将近10年后，我已经到了耶鲁大学。我正坐在客厅时，电话铃响了。打电话的是我亲戚（来自母系家族）的一个堂兄，他说他在40岁时得了结肠癌，然后刚刚被诊断出患有HNPCC。直到几个小时之前，他才知道我们共同的亲属也患有这种病。他了解我的专业背景，于是打电话来询问这一诊断的科学及医学意义。庆幸的是，受这件事影响的所有人都获得了美好的结局，他们都战胜了癌症，恢复了幸福健康的生活。事实上，正如我们将在本书中所探讨的那样，这样的结果很可能会变得更加普遍。
英国首相丘吉尔的演讲推动了英语这种语言的繁荣，可以说他是最伟大的演说家。在题为《胜利之光》的演讲中，他奏响了胜利的小夜曲。第二次阿拉曼战役胜利结束后，北非的战事终于让这个国家有了庆祝的理由。在这场战役中，伯纳德·劳·蒙哥马利将军统率的英国第八集团军将埃尔温·隆美尔的非洲军团向西赶出了埃及，并穿越了利比亚沙漠。在英军与从阿尔及尔附近的滩头阵地向东进发的美军联合后，美英联军彻底把纳粹军队从非洲海岸驱逐出去，而且很快促成了后来对西西里岛和意大利的入侵，并使其投降。尽管如此，1942年11月10日，丘吉尔在向议会发表庆祝演讲时，还是非常务实地提出忠告：“这并不是结束，这甚至不是结束的序章，而是序章的结束。”
用这句话来概括过去几年在癌症治疗方面取得的非凡进展是很恰当的。一系列重大事件让我们见证了预防或者彻底根除某些疾病的潜力，即使是最谨慎的医生和病人，也会认真考虑治愈的可能性，这是癌症治疗中一个被寄予厚望却很少实现的目标。
“癌症”和“治愈”在同一句话中破天荒地并列出现，可能是因为我们有能力利用人类免疫系统的超凡力量，并引导其对抗癌症。在抗击癌症的过程中实现的突破，并非与丘吉尔的军队在埃及沙漠中取得的战绩完全不同。我们会看到，这些成功可能与20世纪后期发生在伊拉克沙漠的另一场沙漠战争有着更多的相似性。
本书要实现的一个目标是介绍在研发癌症疗法方面，特别是在过去的25年里取得的非凡成就。为了实现一个10年前还被大多数人认为不可逾越的目标，我们有必要先了解一下癌症的历史，以及人们对于癌症与免疫系统动态相互作用认识的演变。在这个过程中，我们会见到很多名人和用于攻击神出鬼没的肿瘤细胞的各种武器，以及在科学突破的积累下迅速成熟的挽救生命的技术，而这些技术已经开始显著提高癌症患者的生命质量和延长其生命长度，其中包括许多终身治愈的案例。
虽然通过利用免疫系统来治疗癌症取得了很大的进展，但这样做并非毫无风险，所以我们还会谈到这些新技术涉及的一些风险。对于许多人来说，免疫疗法带来的风险要大于好处。和火药、飞机的发明或者原子能的发现一样，理解对于预见和防止潜在的滥用和误用是极其重要的。
在叙述过程中，我回顾了自己的个人经历，这并不是因为我的研究成果特别有影响力，而是因为我碰巧在恰当的时间出现在恰当的地点，亲眼见证了这本书里提到的许多事件。用我的经历来填补一些空白，从而让读者决定要不要相信我，似乎比较合适。
我目前在圣路易斯的华盛顿大学担任助理副校长和教授，这里有排名前五的医学院，其专长包括免疫学和癌症研究。我们将会看到，在寻找新方法来调动人体免疫系统对抗癌症的过程中，华盛顿大学始终走在前沿。正因如此，我一直在积极参与癌症研究及其药物开发的探索和应用。
从杜克大学医学中心获得免疫学博士以来，我在生物制药行业和学术界投入了同等的精力。2014年进入华盛顿大学之前，我最近一次负责药物开发是在耶鲁大学。我的职责还包括领导两个世界领先的生物医学研究中心，它们共同承担着分析和支持药物及疫苗研发的责任。
在搬到耶鲁大学之前，我住在华盛顿特区的郊区，那里有一个蓬勃发展的生物技术社区。我在那里帮助一家名叫MedImmune的中型生物技术公司成为生物技术巨头。正如前文中提到的那样，我在MedImmune的任务是组建一个团队，并且研发出以人体免疫防御为目标来消除癌症的一系列产品。2001年，我作为一人团队加入了MedImmune。在不到5年的时间里，我们组建了一个由40多位科学家组成、负责着21个项目的团队。这些项目包括概览利用疫苗在世界范围内消除宫颈癌的情况，以及裸单抗和共轭单抗等癌症特效“智能炸弹”的开发，所有这些内容都将在本书中进行介绍。
在过去的20年里，癌症的治疗方法有了显著的进步。在基于免疫的疗法出现之前，采用有毒物质的化学疗法使得对病患的治疗首次实现。用我在印第安纳大学与普渡大学联合分校医学院讲授癌症生物学时说过的话来概括这个时代，那就是“癌症治疗的目标是在杀死病人之前，先杀死肿瘤”。
尽管有些时候这些传统疗法是有效的，但它们往往非常残酷，通常是以降低生活质量为代价来延长寿命。20世纪五六十年代，对新化学疗法的探索取得了重大的进展，此后突破性癌症疗法的研究放慢了一段时间，直到引入新的科学技术后才重新焕发了活力。我们将会看到，主动免疫（即疫苗）和被动免疫（通过实验室合成而不是体内产生的抗体实现）的应用预示着，在对抗癌症的战争中将会出现一种经过改进的新武器。
随着时间推移，科学家意识到除了可以改变通常存在于人体内的蛋白质，比如抗体，还可以调整其基于细胞的宿主防御机制。这一认识通过新疗法的应用被付诸实践，尽管这些疗法最初只有世界上最先进的研究型医院才会使用，但后来它们借助联邦快递等其他创新实体提供的同样有影响力的即时技术进入大众市场。通过将这些过去的经验与新兴的基因组技术相结合，我们即将迎来全新的突破，从而让最保守的医生和最务实的病人能不带一丝讽刺意味地在一句话中提到“癌症”和“治愈”这两个词。
比如，我们将重点介绍在治疗转移性黑色素瘤方面取得的进展。就在几年前，大家都知道这个诊断意味着被判了死刑。同样可悲的是，几十年来转移性黑色素瘤一直是癌症研究人员关注的焦点。尽管投入了很多资金，但所有的尝试基本上都宣告失败。在这段艰难的日子里，黑色素瘤被戏谑地称为“药物研发的黑色陷阱”，既反映出这种疾病典型的黑色皮肤病变症状，也反映了与之对抗的药物的命运。
尽管几十年里，现代医学在改善黑色素瘤患者状况方面失败了无数次，但过去10年间突然发生了戏剧性的逆转。黑色素瘤疗法突然有了成功的希望，并得到了FDA的批准。有些成果只能用科学推动的奇迹来形容。在过去10年里，黑色素瘤的治疗方法发生了彻底的改变。一部分患者可能已经痊愈，而且更多的患者会欣然同意这种预后。这种光明的前景可以用一个带有连字符的单词或者两个简单的字母来概括：immuno-oncology（肿瘤免疫学）或者IO。
在治疗多种肿瘤方面取得的进展促使许多公司完全放弃了其他所有的药物研发活动，并重新专注于肿瘤学研究。百时美施贵宝是一家知名的大型制药公司，它不仅将所有肿瘤学方面的研究都转移到IO这一个重点领域，还为了只专注于IO而重组了整个公司。这是一次勇敢的冒险，因为世界上一些最知名企业的全部未来都被投进了赌局，它们不惜一切地希望IO今后能在健康和经济方面都带来机会。
我们还会讨论IO在商业风险以及个体患者健康前景方面潜在的局限性。尽管一部分患者能够从新疗法中获益，但尚不清楚这样的成功能否在所有人身上实现。因此，讨论一下提高新IO疗法广度和深度的方法也是很重要的。在这个方面，我将重点介绍新一代的技术，这些技术有可能进一步扩大我们对人体免疫系统与体内癌细胞之间动态相互作用的认识所产生的影响。我还会介绍一些只与IO相关的风险，包括某些疗法可能会提高预期寿命，但代价是获得性自身免疫病等潜在风险（尽管并非不可避免）。所有药物都有副作用，基于IO的疗法也不例外。在讨论药物时，另一个无法回避的话题就是成本，IO药物也不例外。就保险公司有限的财政资源而言，不管在目前还是将来，这些新药都相当昂贵。因此，我们可以很容易地预料到，谁将接受这种治疗以及如何获得治疗的机会将是不得不面对的艰难决定。
综上所述，本书要实现的一个目标是将围绕肿瘤免疫学历史的事实与那些研究癌症并造就看起来不可思议的新一代药物的人的故事相结合。这本书还想要呈现这样的现实：战胜癌症并不是没有风险的。书中会提到患者所做出的巨大牺牲，有很多人贡献出了他们所拥有的一切，为的是帮助这些技术取得成功。我还想提供一个平台，让人们既能交流过去的成功，也可以探讨我们如何从全人类面对的各种疾病当中消除癌症。最后，我希望介绍一下效果惊人的癌症新疗法背后的研发故事，对于像转移性黑色素瘤这样在5年前还几乎无药可治的疾病来说，这些疗法彻底改变了患者的预后。

　　直到刘易斯·托马斯上大四的时候，普林斯顿大学的生物学家威尔伯·威利斯·斯温格尔教授才终于点燃了他的热情，斯温格尔满足了人们对于常春藤大学教师的刻板印象，将年轻的托马斯领进了科学和通俗科学写作（与专业科学论述中常见的枯燥内容截然相反）的大门。斯温格尔本人相当有造诣，研发出了一种治疗艾迪生病（一种肾上腺疾病，最著名的患者是约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪总统）的方法。不过，斯温格尔对托马斯的主要影响是告诉他“科学始于承认无知”以及“出于好奇而做的实验往往会产生最有用的结果”。事实上，斯温格尔杰出的科学成就正是源于他在1929年将这些思想付诸实践，当时他先后从动物和人的肾上腺中分离出一种能够对抗艾迪生病影响的物质。在老师的激励下，托马斯突然变身成一位“相当机敏的好学生”，主修生物学和医学（他认为当医生能确保自己在一个陷入长期经济衰退的国家获得稳定的工作）。在大四剩下的时间里，托马斯利用有限的留校时间，疯狂地学习各种科学、医学和写作方面的知识。
尽管前三年成绩平平，但托马斯扭转了局势并且被哈佛医学院录取。他后来承认自己之所以会被这所美国的顶尖学校录取，主要是因为他的父母与哈佛大学的传奇教师汉斯·辛瑟尔是非常要好的朋友。辛瑟尔发现了引起斑疹伤寒症的细菌病原体，他甚至还研制出了一种能有效消灭这种疾病的疫苗。辛瑟尔和刚刚发现自己兴趣所在的托马斯一样喜欢科普写作，61岁的辛瑟尔在1940年死于白血病，去世前几周还获得了美国国家图书奖。
辛瑟尔对托马斯产生了深刻的影响，并助燃了斯温格尔教授在托马斯大四时点燃的火种。从哈佛医学院毕业后，托马斯开始了住院实习，在哥伦比亚大学学习神经学。在日本偷袭珍珠港后，刘易斯应征加入海军。海军把这位训练有素、偏爱科研的医生分配到一个医学研究实验室，在这场战争的大部分时间里，他都在评估使用磺胺类药物（10年前刚被发现）对抗传染病的方法。在关岛驻军期间，托马斯奉命研究一种流行性乙型脑炎病毒，这种致命的病原体预计于1945年年底开始的对日本本土的入侵中影响美军。然而，1945年8月在长崎和广岛投放的原子武器意味着美军无须进行入侵。于是，托马斯没有任务了，而且在剩余的5个月服役时间里，他也无事可做。
托马斯听从了斯温格尔多年前的忠告，在关岛以及之后几年的研究中涉及了一系列的课题，有偏实用的（例如创立研究传染病的新方法），也有比较深奥的（为什么兔子的长耳朵在被注射了一种叫作木瓜蛋白酶的嫩肉粉之后，会变软并且一连几天都耷拉着）。有意思的是，正是后者让他取得了最重大的突破。
托马斯发现，嫩肉粉能够分解耳朵里的软骨（在鼻子和耳朵中起支架作用的刚性材料），从而导致兔子的耳朵下垂。然而，这并不是让托马斯取得突破的主要原因。托马斯发现，几个星期后兔子的耳朵又变硬了。这个简单的现象让他认识到：一直以来被认为无生命的组织（比如软骨）实际上是相当有活力的，可以不断生长和更新。即便是在结束关岛服役几十年后，托马斯教授（他先是在约翰斯·霍普金斯大学任教，后来到了耶鲁大学和纽约大学，最后担任纪念斯隆—凯特琳癌症中心负责人）也常常带着注射过嫩肉粉的兔子标本（处理前、中和后期），让他的学生和观众们知道身体生长和复原的能力远比人们所想象的更强大。
在1959年纽约科学院的一次研讨会上，托马斯把他对兔子耳朵的观察扩展为一次具有里程碑意义的演讲，激发了肿瘤免疫学这一新领域的诞生。他猜测人体细胞高度活跃会导致的一个结果就是有患癌倾向。托马斯是最早认识到癌症是一种过度自我更新疾病的人之一，他进一步推断肿瘤细胞可能无处不在，而且在任何时间或任何年龄的人身上都会不断出现。20世纪中叶的听众可能会比现在的人更容易接受这个想法，因为他们清楚地知道癌症不是一种只有老年人才会得的疾病，朋友和邻居患儿童期癌症的情况太常见了，而且很少有好的结局。事实上，那个时候幼儿被诊断出患有癌症，在大家看来基本上是被判了死刑。儿童期癌症通常发展得很快，往往对早期癌症疗法（包括芥子化合物和抗代谢物）有响应。因此，现在年轻人死于癌症的情况很少，我们便会认为癌症是一种老年人的疾病。
癌症高发的结果引出了一个显而易见的问题：为什么在相对年轻的时候死于癌症的人没有变多呢？1959年，托马斯在纽约那次精彩的演讲中也谈到了这个问题。他推测癌细胞虽然会自发地频繁出现，却受到免疫系统中细胞和化学物质的严格管控。这未必是一个全新的想法，因为免疫学领域的奠基人和主要思想家保罗·埃尔利希在1909年就曾主张癌症虽然频发，却受到一种强有力的免疫应答的控制。然而，正是托马斯让这个想法重见天日，并推动其向前发展，最终促成了像儿童白血病早期治疗一样具有革命性的新药的诞生。